公元653年永徽四年，登基不久的唐高宗李治（袁弘饰）皇位尚未稳固，朝野之上暗潮涌动，不利的处境让唐高宗受打击后一蹶不振不理朝政，当朝郦贵妃为了制衡在后宫日益壮大的势力，决定把身处在感业寺中的武媚娘（林心如饰）接回宫中。

年方二十的狄仁杰（黄宗泽饰）带着青梅竹马的千金小姐童梦瑶（孙骁骁饰）与家丁二宝（邱爽饰）跟随父亲来长安述职，并结识了以为是纨绔子弟的刑部尚书王佑仁（施大生饰）之子王元芳（马天宇饰），两人不打不相识，一同前往近来传闻闹鬼的感业寺一探究竟，成功破解一系列恐怖案件的两人也得到了唐高宗和武媚娘的欣赏与信任。

狄仁杰与路上结识的侠女李婉清（戚薇饰）互生情愫，而元芳也与梦瑶互生好感，几人决定四处去游历，在打打闹闹与屡遇凶险的一路中，原本暗中较劲的狄仁杰与元芳也成了挚交好友，但敏感的狄仁杰还是察觉到李婉清身世的复杂，以及身后牵扯出的一股神秘势力正在暗中蠢蠢欲动......